Hoe leidt hetzelfde DNA tot meer dan 200 verschillende celtypes?

Ieder menselijk lichaam begint als één enkele cel: een bevruchte eicel. Deze cel ontwikkelt zich tot allerlei celtypes: huidcellen, levercellen, bloedcellen... Hoewel deze celtypes er allemaal anders uitzien en anders functioneren, bevatten ze allemaal precies hetzelfde DNA. Tuncay Baubec en zijn onderzoeksgroep proberen te begrijpen hoe dezelfde genetische code wordt gebruikt om de meer dan 200 verschillende celtypes in ons lichaam te bouwen. Door in te zoomen op mechanismen die het DNA chemisch veranderen zonder de eigenlijke code van het DNA te wijzigen, willen ze achterhalen hoe genen tijdens de ontwikkeling op het juiste moment 'aan' en 'uit' worden gezet. De resultaten van dit onderzoek leiden niet alleen tot fundamentele inzichten in deze mechanismen, maar kunnen ook gevolgen hebben voor de behandeling van kanker.

Onze genetische code bevat ongeveer 25 000 genen, regio’s in het DNA die naar eiwitten worden vertaald. Maar binnen een cel is steeds slechts een derde tot de helft van deze genen tegelijkertijd actief. Afhankelijk van welke genen op specifieke momenten tijdens de ontwikkeling van een cel actief zijn, ontwikkelt de cel zich tot een bepaald celtype. Baubec: "We willen meer weten over hoe deze genen worden gereguleerd. Hoe worden de juiste genen op het juiste moment 'aan' en 'uit' gezet, waardoor bepaalde cel-identiteiten ontstaan?"

Aansturing van genen

Er zijn verschillende mechanismen die de activiteit van genen beïnvloeden zonder de volgorde van het DNA zelf te veranderen. Onze hele genetische code is bijvoorbeeld verpakt tot chromatine, een mengsel van DNA en eiwitten. Deze verpakking beïnvloedt de interactie tussen genen en transcriptiefactoren, eiwitten die de activiteit van die genen controleren. Ook zijn er verschillende soorten chemische aanpassingen van het DNA die beïnvloeden hoe deze transcriptiefactoren genen in- en uitschakelen. Een voorbeeld van zo'n aanpassing is DNA-methylatie. Dat is een proces waarbij chemische verbindingen, methylgroepen genaamd, worden toegevoegd aan bepaalde gebieden in het DNA. Een gen dat gemethyleerd is, is vaak uitgeschakeld.

Overgeërfde aanpassingen

Aanpassingen zoals DNA-methylatie kunnen werken als een geheugenmechanisme: als DNA eenmaal op een bepaalde plaats is gemethyleerd, kan deze aanpassing onthouden en overgeërfd worden tijdens de celdeling. Dit helpt ervoor te zorgen dat de identiteit van een cel tijdens elke deling correct wordt doorgegeven.

Het studiegebied dat kijkt naar veranderde eigenschappen die worden overgeërfd zonder veranderingen in de DNA-volgorde, wordt epigenetica genoemd. Epigenetische aanpassingen kunnen in potentie worden overgedragen van ouders op hun nakomelingen. Zo kunnen bepaalde eigenschappen die niet zijn opgeslagen in de DNA-code, toch overgeërfd worden van de ene generatie op de volgende. Baubec: "Multigenerationele overerving via epigenetische aanpassingen is aangetoond in planten. Maar bij zoogdieren, zoals mensen en muizen, is het bewijs nog niet overtuigend."

Genomische inprenting

Wel is het duidelijk dat epigenetische aanpassingen een belangrijke rol spelen tijdens de ontwikkeling van individuele zoogdieren, waaronder de mens. Een bekend voorbeeld hiervan is een mechanisme dat genomische inprenting wordt genoemd. Bij genomische inprenting worden genen gemethyleerd naargelang ze van de moeder of de vader komen.

In iedere cel bevinden zich twee kopieën van elk gen, één van de vader en één van de moeder. Zo'n kopie van een gen wordt een allel genoemd. Door genomische inprenting is slechts één van die twee allelen ingeschakeld, terwijl de kopie van de andere ouder is uitgeschakeld. Minstens 100 genen in ons DNA worden beïnvloed door genomische inprenting. Velen hiervan spelen een rol tijdens de ontwikkeling van de cel.

Een ingeprent allel wordt al in een zaadcel of eicel in- of uitgeschakeld. Na het versmelten van de zaad- en eicel blijft het allel vervolgens in dezelfde staat tijdens de hele ontwikkeling van het resulterende nageslacht. Hoewel genen die worden beïnvloed door genomische inprenting geen rol spelen in het ontstaan van cel-identiteiten, is Baubec zeer geïnteresseerd in de mechanismen achter genomische inprenting. Baubec: "Ingeprente genen zijn unieke voorbeelden van epigenetische genregulatie. Je hebt dezelfde identieke DNA-volgorde in twee verschillende staten in dezelfde cel. Door dit systematisch te bestuderen, kunnen we leren hoe epigenetische modificaties genen aan en uit kunnen zetten."

Recente publicatie

Hoewel DNA-methylatie een gen kan uitschakelen, betekent dit niet per se dat alle gemethyleerde genen uitgeschakeld zijn, of dat de methylatie tijdens de celdeling doorgegeven wordt. In gebieden in het DNA die beïnvloed worden door genomische inprenting, leidt methylatie echter wel tot een uitschakeling van het gen die vele celdelingen lang onthouden wordt. In een recente wetenschappelijke publicatie helderden Baubec en zijn team een aantal kenmerken van genomisch ingeprente DNA-gebieden op die ervoor zorgen dat ze via methylatie kunnen worden in- of uitgeschakeld.

De onderzoekers identificeerden kenmerken van de DNA-volgorde van deze regio's die nodig waren voor het behoud van de epigenetische staat. Baubec: "We veranderden de volgorde van het DNA en we sneden het DNA-gebied in kleinere stukjes. Zo konden we achterhalen waardoor het DNA-gebied reageert op methylatie en waardoor het ophoudt te reageren." Baubec en zijn team identificeerden ook eiwitten die het epigenetisch geheugen regelen.

Stapje voor stapje

Het onderzoek naar genomische inprenting is slechts een van de vele projecten die in Baubecs lab lopen. Het is een goed voorbeeld van hoe de groep het onderzoek benadert. Baubec: "We houden ervan om dingen te versimpelen. De manier waarop genen worden gereguleerd is zeer complex. Er zijn veel factoren die een rol spelen, zoals eigenschappen van de DNA-volgorde en allerlei verschillende eiwitten. Deze factoren beïnvloeden elkaar op manieren die we misschien niet eens kennen."

Mechanismen in de biologie zijn gewoon niet erg slim.

Baubec probeert de complexe werkelijkheid in kleinere stukjes op te splitsen, om zo eerst te kunnen begrijpen wat die factoren zijn. Baubec: "Als je dat niet doet, kun je helemaal verdwalen in de multidimensionale ruimte van al die factoren die elkaar beïnvloeden. Door stapje voor stapje te gaan, kunnen we beginnen met het combineren van die kleine stukjes en zo proberen na te bootsten wat we in het echte leven zien gebeuren."

Volgens Baubec is deze aanpak het resultaat van een grotere uitdaging in biologisch onderzoek. Baubec: "Mechanismen in de biologie zijn gewoon niet erg slim. In de evolutie geldt: wat werkt, werkt. En als het eenmaal werkt, dan blijft het mechanisme bestaan. Dit is niet iets wat wij als wetenschappers echt kunnen begrijpen. Het druist in tegen onze logica."

Implicaties voor kankeronderzoek

Het onderzoek naar genomische ingeprente genen is fundamenteel, erop gericht om de werking van epigenetische mechanismen beter te begrijpen. Toch kunnen de resultaten gevolgen hebben voor kankeronderzoek. Baubec: "Bij kanker zijn genen die tumoren onderdrukken vaak gemethyleerd. Het kan dus zijn dat de kanker wordt veroorzaakt doordat de methylatie het onderdrukkende gen heeft uitgeschakeld, waardoor tumoren ontstaan. Er bestaan technieken om de DNA-methylatie op specifieke plaatsen te verwijderen met behulp van enzymen. Maar we weten dat methylatie niet per se een gen uitschakelt, en alleen het verwijderen van de methylatie zet een gen vaak niet weer zomaar aan. De kennis uit ons onderzoek zal helpen om tumoronderdrukkende genen te vinden waar de methylatie het gen daadwerkelijk heeft uitgeschakeld. Dit zal veel tijd besparen bij het identificeren van de juiste genen voor dit soort therapie."